立普妥老大地位不保，修美樂(lè)即將趕超？
日期：2018/6/3
據(jù)最新統(tǒng)計(jì)，連年輝煌的輝瑞公司的Lipitor（立普妥）仍然是過(guò)去25年（1992~2017年）最暢銷藥，但艾伯維公司的Humira即將迎頭趕上。
細(xì)數(shù)這些耳熟能詳?shù)乃幤罚撼怂幤繁旧淼膬?yōu)勢(shì)，推出時(shí)機(jī)（天時(shí)地利）、醫(yī)療需求和新適應(yīng)癥的持續(xù)開拓、以及營(yíng)銷努力等都是取得成功不可或缺的因素。他們或許可以不像超級(jí)重磅膽固醇藥物L(fēng)ipitor那樣服務(wù)于大眾市場(chǎng)，譬如安進(jìn)用于貧血癥治療的Epogen也照樣取得了巨大成功。
本文評(píng)述的10個(gè)藥品的成功經(jīng)驗(yàn)或許值得思考和借鑒。
1. Lipitor（Atorvastatin Calcium Tablets，阿托伐他汀鈣片/立普妥）
美國(guó)銷售額（1992~2017）：946.7億美元
公司：輝瑞
適應(yīng)癥：治療高膽固醇和降低心臟病的風(fēng)險(xiǎn)
輝瑞的降膽固醇藥Lipitor是迄今為止最暢銷的藥物。然而，它并非一開始就能穩(wěn)操勝券。輝瑞最初于2000年以高達(dá)900億美元的代價(jià)收購(gòu)華納蘭伯特公司，并將1996年底獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)的該產(chǎn)品收入囊中，事實(shí)上Lipitor不是進(jìn)入市場(chǎng)的第一個(gè)他汀類藥物。
在諸多競(jìng)爭(zhēng)者中，開拓者默克公司的他汀類藥物顯示出不僅能夠降低膽固醇，還能降低心臟病發(fā)作事件發(fā)生率。輝瑞隨后立即用一系列大規(guī)模的臨床研究充實(shí)了Lipitor的數(shù)據(jù)，證明了它的價(jià)值。加上輝瑞的市場(chǎng)影響力和FDA在1997年放寬對(duì)消費(fèi)者廣告法規(guī)，在這些因素共同推動(dòng)下，Lipitor健步邁向銷售額之最的“王位”。雖然2011年底其專利到期后銷售額急劇下降，但即使在今天，Lipitor仍是心血管領(lǐng)域一支不容忽視的力量，2017年它的銷售額仍然達(dá)到19.2億美元。
2. Humira（Adalimumab Solution for Injection，阿達(dá)木單抗注射液/修美樂(lè)）
美國(guó)銷售額（1992~2017）：757.2億美元
公司：艾伯維
適應(yīng)癥：炎癥性疾病
Humira，最初被批準(zhǔn)用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療，由于其銷售額天文數(shù)量增長(zhǎng)以及Lipitor經(jīng)歷“專利懸崖” 后銷售下降，它自然成了“王位”的繼承者。在2002年的最后一天，這個(gè)抗炎藥成為第一個(gè)進(jìn)入市場(chǎng)的全人源單克隆抗體。而在當(dāng)時(shí)，同一治療領(lǐng)域的兩種TNF-α（tumor necrosis factor alpha，腫瘤壞死因子α）抑制劑Enbrel（Etanercept for Injection，注射用依那西普/恩利）和Remicade（Infliximab for Injection，注射用英夫利西單抗/類克）已在市場(chǎng)銷售了4年多。
相比其它產(chǎn)品，Humira在給藥方面相對(duì)方便——自我注射而不是靜脈輸注，同時(shí)艾伯維（當(dāng)時(shí)為雅培藥廠）積極開拓它在其他炎癥性疾病如銀屑病關(guān)節(jié)炎、克羅恩病和幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎適應(yīng)癥，使它超越了Enbrel和Remicade。價(jià)格上漲也將Humira銷售額推向頂峰。據(jù)Wells Fargo（美國(guó)富國(guó)銀行）分析師David Maris觀察，在過(guò)去5年中，其價(jià)格已經(jīng)翻了一倍多。由于專利糾紛取得和解，艾伯維將可以如同以往那樣繼續(xù)在美國(guó)銷售，直到2023年。
3. Nexium（Esomeprazole Magnesium Enteric-coated Tablets，艾司奧美拉唑鎂腸溶片/耐信）
美國(guó)銷售額（1992~2017）：724.5 億美元
公司：阿斯利康
適應(yīng)癥：胃酸反流，消化道和十二指腸潰瘍
一種被稱為“紫色藥丸”的Nexium是阿斯利康公司首個(gè)胃酸反流藥物Prilosec（Omeprazole，奧美拉唑）的更新?lián)Q代產(chǎn)品。Nexium于2001年在美國(guó)獲得批準(zhǔn)，臨床試驗(yàn)表明它與奧美拉唑相比在治療胃食管反流病方面效果更好，愈合率更高。但是其他一些對(duì)質(zhì)子泵抑制劑（也包括Nexium和Prilosec）的研究顯示，它們之間并沒(méi)有太大差異。
由于這兩種藥物的相似性，阿斯利康公司因?yàn)橥瞥鰞r(jià)格更高的Nexium而受到批評(píng)。該藥以前也曾經(jīng)處于一項(xiàng)延期付款訴訟的漩渦中心，據(jù)稱阿斯利康支付Ranbaxy藥廠，以換取后者放棄專利挑戰(zhàn)。在2015年梯瓦公司的仿制藥和輝瑞公司的OTC版入市之前，Nexium每年的銷售額約為30億美元。
4. Advair（Fluticasone Propionate-Salmeterol Xinafoate，丙酸氟替卡松-昔萘酸沙美特羅）
美國(guó)銷售額（1992~2017）：690.8 億美元
公司：葛蘭素史克
適應(yīng)癥：哮喘和慢性阻塞性肺病（COPD）
葛蘭素史克的Advair是氟替卡松和沙美特羅的組合，用于治療哮喘和慢性阻塞性肺病這兩種在美國(guó)流行率最高的慢性呼吸系統(tǒng)疾病。由于Diskus吸入器技術(shù)難以仿制，是仿制藥競(jìng)爭(zhēng)難以實(shí)現(xiàn)的的一個(gè)關(guān)鍵原因，2016年其銷售額達(dá)34.8億歐元。
雖然Advair早在2010年已失去專利保護(hù)，但梯瓦公司在去年4月才剛剛推出AirDuo RespiClick（梯瓦開發(fā)的吸入裝置）及其授權(quán)的仿制產(chǎn)品。梯瓦的產(chǎn)品相比Advair有巨大的折扣，但難易撼動(dòng)葛蘭素史克Advair的地位。包括諾華的Sandoz，Hikma和Mylan在內(nèi)的一大批仿制藥制造商仍然在努力使各自的版本通過(guò)FDA審批。Mylan公司表示，預(yù)計(jì)2018年將獲得通行證。
5. Enbrel（Etanercept for Injection，注射用依那西普/恩利）
美國(guó)銷售額（1992~2017）：677.8億美元
公司：安進(jìn)
適應(yīng)癥：自身免疫性疾病
Enbrel是第一個(gè)TNF-α抑制劑，1998年被FDA批準(zhǔn)用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，后來(lái)擴(kuò)展到其它自身免疫性疾病。像后來(lái)的Humira一樣，Enbrel也與生俱來(lái)帶著大價(jià)簽。盡管它沒(méi)能擁有像Humira那樣多的獲準(zhǔn)適應(yīng)癥，但它仍然是醫(yī)師最喜歡的藥物。2017年，它在美國(guó)的銷售額達(dá)到了52.1億美元，并且安進(jìn)公司已經(jīng)贏得一場(chǎng)專利訴訟，阻止Sandoz桑德茲推出其生物仿制藥。
6. Epogen（Epoetin alfa，阿法依泊?。?/span>
美國(guó)銷售額（1992~2017）：556.3億美元
公司：安進(jìn)
適應(yīng)癥：貧血
Epogen于1989年獲準(zhǔn)，以品牌名Procrit很快便進(jìn)入并主導(dǎo)了腎病相關(guān)貧血癥市場(chǎng)。由于被認(rèn)定為罕見病藥，它享有漫長(zhǎng)的市場(chǎng)獨(dú)占期，并且每年向安進(jìn)和強(qiáng)生公司輸送數(shù)十億美元銷售收益。早在2007年，它就面臨來(lái)自羅氏的Mircera（Methoxy polyethylene glycol-epoetin beta，甲氧基聚乙二醇依泊汀β）的直接競(jìng)爭(zhēng)，但是一條禁令阻止了這家瑞士制藥商在2014年前在美國(guó)推出競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)品。甚至在美國(guó)醫(yī)療保險(xiǎn)對(duì)某些患者使用貧血藥物的新規(guī)出臺(tái)之后，Epogen依然占據(jù)上風(fēng)；2017年，Epoetin alfa在美國(guó)的銷售額達(dá)到17.7億美元。盡管已經(jīng)失去專利保護(hù)，它仍然是屹立不倒，使生物仿制藥進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)的努力屢屢遭受挫折。
7. Remicade（Infliximab for Injection，注射用英夫利西單抗/類克）
美國(guó)銷售額（1992~2017）：546.7億美元
公司：強(qiáng)生
適應(yīng)癥：自身免疫性疾病
Remicade與Enbrel幾乎同時(shí)誕生，但它首先被批準(zhǔn)用于克羅恩病的治療，后來(lái)才擴(kuò)展到其它炎癥性疾病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和銀屑病關(guān)節(jié)炎。需要靜脈輸注意味著患者使用不便，而門診病人得支付額外費(fèi)用，是Remicade相比其它TNF抑制劑的主要缺點(diǎn)。輝瑞于2016年在美國(guó)推出了它的生物仿制版，但由于品牌效應(yīng)，以及強(qiáng)生公司與醫(yī)保機(jī)構(gòu)間積極溝通，輝瑞一直未能獲得太多份額。
8. Abilify（aripiprazole，阿立哌唑）
美國(guó)銷售額（1992~2017）：513.4億美元
公司：大冢/百時(shí)美施貴寶
適應(yīng)癥：精神分裂癥，雙相型精神障礙和其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。.
由（日本）大冢制藥的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，Abilify于2002年被FDA批準(zhǔn)，用于治療精神分裂癥的急性發(fā)作，并作為同一組患者的維持治療。隨后更多適應(yīng)癥獲準(zhǔn)：包括雙相情感障礙、重癥抑郁癥的附加治療，以及自閉癥。這個(gè)抗精神病藥物后來(lái)有了一個(gè)名為Abilify Maintena的長(zhǎng)效姐妹版，這種注射劑可以使患者免于每日服藥。去年11月，大冢公司的Abilify MyCite——一種能跟蹤患者服藥帶有數(shù)字傳感器的數(shù)字版產(chǎn)品獲得FDA批準(zhǔn)，引起了業(yè)界的注意。制劑技術(shù)不斷創(chuàng)新將使Abilify市場(chǎng)長(zhǎng)盛不衰。
9. Neulasta（pegfilgrastim，非格司亭）（粒細(xì)胞集落刺激因子）
美國(guó)銷售額（1992~2017）：474.0 億美元
公司：安進(jìn)
適應(yīng)癥：促進(jìn)接受化療患者的白細(xì)胞生長(zhǎng)
Neulasta于2001年在美國(guó)獲得批準(zhǔn)，旨在幫助化療患者通過(guò)提高白細(xì)胞計(jì)數(shù)抵抗感染。據(jù)美國(guó)疾病預(yù)防控制中心稱，每年約有65萬(wàn)名癌癥患者在美國(guó)的門診就診。為幫助患者自我管理注射，安進(jìn)公司在2014年推出了Neulasta Onpro組合“套餐”。2017年，Neulasta的銷售額為45.3億美元，其中約87％來(lái)自美國(guó)市場(chǎng)。
盡管Neulasta較短作用的“前任”Neupogen現(xiàn)在面臨著來(lái)自山德士（Sandoz）Zarxio的生物仿制藥競(jìng)爭(zhēng)，但Neulasta尚未有真正的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手。去年，未來(lái)的生物仿制產(chǎn)品制造商向FDA提出的申請(qǐng)均未被放行，但今年局面可能改變。 Mylan表示今年將推出Neulasta仿制產(chǎn)品，F(xiàn)DA將于6月份做出決定。
10. Plavix（Clopidogrel Hydrogen Sulphate Tablets，硫酸氫氯吡格雷片/波立維）
美國(guó)銷售額（1992~2017）：464.8 億美元
公司：賽諾菲/百時(shí)美施貴寶
適應(yīng)癥：預(yù)防心臟病發(fā)作和中風(fēng)
Plavix于1998年獲得批準(zhǔn)，并成為標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理用血液稀化劑，在世界衛(wèi)生組織基本藥物清單中占有一席之地。Plavix和Lipitor是20世紀(jì)90年代制藥行業(yè)的“中流砥柱”，2012年當(dāng)Plavix的專利保護(hù)期（即Lipitor之后大約半年）屆滿時(shí)，它經(jīng)歷了重大變故，市場(chǎng)開始緊縮。隨著多個(gè)仿制藥產(chǎn)品的涌入，百時(shí)美施貴寶和賽諾菲受到重創(chuàng)，2011年P(guān)lavix的銷售額為71億美元，占當(dāng)年百時(shí)美施貴寶公司收入的三分之一。但其影響依然留存，即使在今天，阿斯利康的Brilinta（Ticagrelor Tablets，替格瑞洛片/倍林達(dá)）等新藥仍將其作為參比藥物來(lái)展示其產(chǎn)品的安全性和有效性。
信息來(lái)源：醫(yī)藥地理
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